靶向治疗结肠癌！(常用的靶向治疗药物有哪些？)
靶向治疗结肠癌！(常用的靶向治疗药物有哪些？)
专家简介：傅传刚，教授、博士生导师、主任医师，同济大学附属东方医院胃肠肛肠外科主任。擅长结直肠癌的诊断、传统开腹与3D腹腔镜微创手术以及综合治疗，尤其在低位直肠癌的保肛和局部晚期、复发性结直肠癌的手术方面成绩卓越，在国内外具有广泛影响。在国际上首创“直肠拖出式经括约肌间吻合器切除吻合术 PISTA”，”3D腹腔镜结直肠肿瘤腹部无切口切除术”等，使结直肠手术更加微创，术后快速康复，低位肠癌保肛率明显提高，绝大多数患者避免做永久性人工肛门，术后局部复发率明显降低。另外在结肠镜诊断和治疗方面有较深的造诣。是国内PPH手术治疗重度环状脱垂痔的开拓者之一；在慢性顽固性便秘、直肠脱垂等疾病的诊治方面有较深的造诣。
大肠癌常用的靶向治疗药物有哪些？
1. 西妥昔单抗
西妥昔单抗 cetuximab，爱必妥是FDA批准的第一个用于治疗晚期大肠癌患者的单克隆抗体药物。中国工程院院士指出：“与传统化疗药物相比，爱必妥这类分子靶向治疗药物就像是精确制导的生物导弹，可以精确打击肿瘤细胞而很少伤及正常的细胞；爱必妥在作用机理上也与传统化疗药物不同，因而不但没有传统化疗药物那样严重的副作用。”表皮生长因子受体 EGFR和肿瘤增殖、血管生成、转移和抗凋亡有关。作为酪氨酸激酶受体，与外来配体结合后自动磷酸化形成二聚体，激活下游信号传导机制，促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移。针对EGFR靶向治疗，可以阻断信号传导通路的活化，从而达到治疗目的。约有60-75%的大肠癌表达EGFR。西妥昔单抗通过竞争性与肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体 EGFR结合，抑制血管内皮生长因子 EGF和受体的结合，进而抑制肿瘤细胞的生长。靶向药物不仅可以抑制细胞的生长，还可以改变肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。目前西妥昔单抗已被批准作为晚期大肠癌一线治疗方案。西妥昔单抗联合FOLFOX的研究结果表明，西妥昔单抗和FOLFOX联合治疗作为晚期大肠癌病人的一线治疗安全有效,联合治疗效果更佳。
2. 贝伐单抗
贝伐单抗 Bevacizumab，又称为安维汀 Avastin，是一种重组的人源化的抗血管内皮生长因子 VEGF的单克隆抗体。2004年获得美国食品药品监督管理局 FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关，新生毛细血管是肿瘤赖以生长和生存的物质基础，肿瘤需要新生血管为其迅速生长的细胞提供营养和排出代谢废物。血管内皮生长因子 VEGF是在肿瘤血管新生过程中起调控作用的细胞因子，通过与内皮细胞表面的受体结合，刺激内皮细胞分裂和迁徙促进血管新生。约50%大肠癌表达并分泌VEGF。因此，阻断VEGF可以抑制血管新生。贝伐单抗就是VEGF的单克隆抗体，可以通过阻断VEGF与其受体结合，进而抑制其酪氨酸激酶信号通路激活，达到抑制血管新生的目的。贝伐单抗相关的严重不良反应主要是血栓，在经过抗凝治疗后能继续使用。有研究表明在传统化疗的基础上加用贝伐单抗可以延长晚期大肠癌病人的生存时间。
3.吉非替尼
吉非替尼为小分子量酪氨酸激酶抑制剂，作用于血管内皮生长因子受体 EGFR结构域中的胞内部分，和三磷酸腺苷竞争性结合胞内的三磷酸腺苷结合位点。通过抑制酪氨酸激酶，阻断受体的催化活性，进而阻止下游信号传导。吉非替尼联合FOLFOX4治疗转移性大肠癌的初步结果显示，晚期大肠癌中吉非替尼联合FOLFOX4似乎优于FOLFOX4。但此研究病例数较少，有待更大规模的研究来证实。
吉非替尼
4.塞来昔布
塞来昔布 西乐葆为选择性环氧化酶-2 COX-2抑制剂，已批准用于骨关节炎和风湿性关节炎等的治疗。COX-2不仅在各种炎症状态下高表达，在许多癌前病变和癌症中也呈现高表达，如结直肠腺瘤、结肠癌、直肠癌。近期研究表明：塞来昔布对家族性腺瘤性息肉病 FAP亦有治疗作用，此病为癌前病变，如不经治疗，日后可发展为大肠癌。口服6个月的塞来昔布可使FAP病人的息肉数量和体积明显减少。塞来昔布联合IFL方案 伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙治疗晚期大肠癌也取得了较好的治疗效果。而且塞来昔布的副反应较少，值得开展进一步的深入研究。
塞来昔布
靶向治疗药物的治疗效果如何？
20年前，5-氟尿嘧啶 5-FU是唯一的治疗晚期大肠癌有效的药物，当时这些病人的平均生存期只有12个月左右。奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等化疗药物的相继问世，将平均生存期提高至18个月左右。而随着西妥昔单抗 cetuximab和贝伐单抗 bevacixumab等靶向药物的问世，晚期大肠癌的治疗效果得到了进一步提高，平均生存期已超过24个月。也就是说，在原来化疗的基础上加用靶向治疗药物可以进一步使晚期大肠癌患者的生存时间延长6个月左右。靶向药物价格昂贵，平均每位患者的治疗费用约20-30万元人民币，所以在使用靶向药物前一定要充分与患者家属说明清楚，应当在充分权衡利弊后再使用。
尽管靶向治疗药物在大肠癌中表现出令人鼓舞的治疗效果，也已经应用于临床。但是和传统的化疗药物相比，靶向治疗药物更多的是扮演一种细胞抑制剂的角色，仅仅依靠靶向药物治疗，疗效往往欠佳。靶向药物和化疗联合，可能改变肿瘤敏感性，疗效更佳；靶向药物还可以联合一线化疗，作为晚期肿瘤病人化疗后的维持治疗，尽量延长他们的生存时间。从目前看来，靶向治疗联合各种常规治疗是安全有效的，可以进一步延长患者的生存时间。
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